原创SHARONBEGLEY神经现实收录于话题#深度

Deep-diving95个

在正式手术开始前的一个月，四名研究人员已经准备好长达英里的护送脑细胞之旅。他们从没想过，将在这份工作里同时体验到《极速前进》和《急诊室的故事》。

那是年夏末的一个午夜，他们需要借助救护车、私人飞机和另一辆救护车，把这些脑细胞从位于波士顿的达纳法伯癌症研究所送到曼哈顿的威尔康奈尔医学中心。留给他们的时间不足八小时，哪怕是耽误一点时间，这些细胞就会踏上死亡之旅。研究者们试图完成的医学史上前所未有的试验性移植手术——用一种特别的干细胞后代替换帕金森病患者大脑中功能失调的细胞的研究计划，也一样会泡汤。这些细胞全部来自患者的一小块表皮。在实验室完成培养后，按照预期它们将会被放在大脑里，像原住民一样扎下根，从而使患者的行走和移动能力永久性地恢复正常。

如果顺利的话，这个手术将会永远改变帕金森病，它会从一种无法阻挡的、残酷的、对部分患者来说有时甚至是致命的疾病，变成可以成功治疗的疾病。

宋彬乘坐电梯到达了位于11楼的达纳法伯细胞生产间——她是在波医院（McLeanHospital）工作的一名干细胞生物学家。在那里经过长达6个小时的采集，并测试了几乎是新生的多巴胺分泌细胞后，技术员将细胞转到无菌瓶里，再小心翼翼地把瓶子放在野餐盒大小的4℃恒温冷藏箱，最终交到宋彬手中。她立马转身冲向正在楼下等待的救护车。

驾驶员立即出发，向20英里外的汉斯康机场驶去，与宋彬的老板金光洙（Kwang-SooKim）会合——医院神经外科医生和麦克莱恩的干细胞生物学家——随后再一起飞向南边。但他们在中途迷了路，甚至还没登上私人医疗飞机，就已经落后于进度表。而冷藏箱一直安静地待在担架上。

比奇喷气飞过了曼哈顿哈德逊河，终于降落在蒂特波罗机场。研究员们挤进另一辆救护车里，但是驾驶员拒绝打开警笛，除非患者性命危在旦夕，否则这将会违反州法。金光洙无法说服他事实本就是如此。他们缓慢穿过拥挤的乔治华盛顿大桥，终于开上了罗斯福快速道。

-WayneMinnis-

他们停在康奈尔的停车道时，已经晚了两小时。金光洙抓起冷藏箱，递给正在等待的一名康奈尔工作人员，他将会把细胞带至楼上的细胞间。那里的一名技术员把注射器装满脑细胞，然后金光洙看到了这些细胞：它们已经变成细胞团块，看上去没有一点治疗效果。如果这是手术当天，那可就彻底完了。

金光洙想，这就是我们进行预演的理由。

一个月后，他们准备将细胞从波士顿转移至纽约，开始进行真正的移植。金光洙花了将近十年时间研究的这个项目，就像被诅咒了一般：他直到那时才得知，汉斯康机场将会在9月5日关闭，也就是移植当天。他们必须从更忙碌的洛根机场起飞。

好在救护直升机于凌晨5点起飞，6点30分就到达了威尔康奈尔。技术员小心地把细胞抽吸到特殊注射器里，宋彬快速走向手术间将注射器送达，神经外科医生和患者正在那里等着。

年底，有新闻报道日本外科医生在10月实行了一个试验性手术——这个手术十几年来一直是所有神经外科医生的心愿：应用一项获得诺贝尔奖的技术，将帕金森患者的皮肤细胞培育成可替代的脑细胞，再把这些脑细胞移植到患者大脑里。报道里写，这是全世界第一次进行该类型手术。

事实并非如此。

在期冀治愈帕金森病的干细胞生物学家小团体里，一直有传闻说在日本团队之前，有人就做过了这种手术。但，是谁做的？在什么时候？尽管有诸多猜测，却没人知道早在年9月，纽约的神经外科医生已经首先开展了该类型手术。

詹姆斯贝克（JamesBeck）是帕金森基金会的首席科学官（该基金会并未参与研究工作，当时也毫不知情），他说这个手术“是今后研究方向的新起点。它代表了帕金森病的潜在未来。”

在5月14日的《新英格兰杂志》上，首次披露了这一开创性治疗的相关细节。本文将基于对科学家、医生和患者本人的采访，向大家展示这一开创治疗如何成功实施的全貌。

年5月2日，金光洙滑动电邮收件箱时看到了一封邮件，除了那些声称能增大阴茎的广告，这是他见过最明显的垃圾邮件了。这封充满溢美之词的邮件上方是一个金光洙从未听过的名字，邮件里说金光洙在麦克莱恩所做的用干细胞治疗帕金森病，是他所见过“最有希望”的研究。

“我愿意资助你的研究。”这位神秘的乔治洛佩兹（GeorgeLopez）在邮件中写到，“如果研究速度能快上一倍，不管要多少钱都行……我希望能从此研究中受益。如果我无法受益，人类也会因这项研究变得更好。”

乔治洛佩兹，在试验早期提供了两百万美元的研究资金。

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金光洙很快了解到，洛佩兹在十几年前就被诊断了帕金森病。一天晚上，洛佩兹患有乳腺癌的妻子正在南加州的家里卧床休息，洛佩兹告诉她，他刚经历了一阵断断续续的震颤，而他的手当时并不想移动。

“所以呢？”他妻子黛安娜科斯特拉洛佩兹（DianaKostyraLopez）问道。“我想，我得了帕金森病。”洛佩兹回答。“你才没得帕金森。”她心不在焉地说道。

“她当时的语气让我觉得自己很愚蠢。”年洛佩兹和本刊长谈时回忆道，“同时又让我觉得好受很多。”

可是，没过多久神经科医生卡洛琳奈夫（CarolynNeff）就证实了他可怕的预感：他的确患上了帕金森病。

美国目前大约有一百万人患有帕金森病，每年新增病例约6万人。尽管根本原因是我们了解甚少的基因和环境共同作用，但我们知道，直接原因是中脑分泌多巴胺的神经元细胞的消亡，这些细胞位于大脑基底节，负责将信号投射到背侧纹状体中。这条神经高速通道控制着人体的运动。当多巴胺细胞死亡时，患者就得忍受震颤、肌肉僵直和行走困难。情况最差的患者只能坐在轮椅上，逐渐失去洗澡、吃饭和其他自理的能力。

它的预后十分不乐观。没法治愈，用金光洙的话来说，“甚至没法减缓或者停止疾病的进展。”

对此洛佩兹也很清楚。他曾是一名内科医生，在经历了一名患者因静脉输液意外断开而死亡后，他不再继续行医，尽管第一次见面时，他仍然会说“请叫我医生”。年，他在离家很近的圣克莱门特，成立了ICU医疗公司（ICUMedical）。这家公司生产医疗器械，包括导管和输液系统，比如用于化疗的输液管道。洛佩兹发明了“咔哒锁定”（ClickLock），可以让输液组件固定在它们应该待着的地方。它能防止曾经那名患者的悲剧再次上演。他还发明了“黛安娜”，这是一种用来混合强效药物的安全设备，以他亡妻之名命名（黛安娜已于年圣诞节前夕逝世，享年67岁）。

洛佩兹曾积极投身运动，他不仅骑车、游泳，还在鱼叉捕鱼比赛中获胜。被确诊为帕金森病后，“我变得非常郁郁寡欢。”他说，“就像囚犯一样被疾病锁在自己的身体里，我觉得，如果宇宙中存在一丝公平性，在所有患有帕金森病的人里，我都是不应受到这种折磨的那个人。当然，宇宙并无公平可言。”

洛佩兹开始服用帕金森病常规药物，像卡比多巴、左旋多巴和罗替戈汀，它们可以补充大脑里擅离职守的多巴胺。但这些药物渐渐就会失去药效。震颤不断加重，行走能力也在变差。年，洛佩兹知道他就快到那个点了。

他决定，不能再当一个消极的病人了。先是内科医生，后来又成为商人的洛佩兹说，“我总是会带领团队直面挑战。”神经科医生告诉他，最有可能治愈的方法是干细胞。她刚好有于年4月份举办的波士顿“干细胞峰会”（StemCellSummit）的传单。从讲者名单和他们的演讲题目来看，洛佩兹坦陈，“和我心中所想相差甚远。”尽管如此，他还是交了美元的注册费，并飞往波士顿。

在一大堆令人费解的技术展示中，有一位讲者脱颖而出：金光洙。这位来自麦克莱恩的科学家描述了从病人皮肤细胞中产生病人特异性的中脑多巴胺神经元，正是在帕金森病中死去的那种细胞。洛佩兹回忆道，“我当时想他们应该可以做点什么。”等他趁休息时间去找金光洙时，这位科学家已经消失了。

金光洙已经赶回麦克莱恩，他是分子神经生物学实验室的主任。他有一个关键实验尚未完成；同时也在尽全力申请经费。为了培养治疗帕金森病的病人特异性脑细胞，他在年和年申请到5项美国国家卫生研究院研究基金，总金额达万美元，但由于国家卫生研究院预算减少，到了年他的基金被削减到了一项，只有美元。

由于必须辞退实验室的工作人员，他十分沮丧，尤其在这个离目标只有一步之遥的时刻。

帕金森病人的脑多巴胺神经元移植术，最早于上世纪80年代末期开展。外科医生从流产的胎儿大脑中取得神经元细胞，每个帕金森病人的移植则需要16个胎儿的脑神经元。然而，许多医生意识到这违反了伦理，并且，尽管有几十个病人接受了胎儿移植，我们从不清楚移植是否有效，或者是否需要长期免疫抑制治疗来使胎儿神经元细胞不被排斥。总之，大部分移植的细胞似乎都死亡了。

和其他干细胞生物学家一样，金光洙坚信干细胞来源不应是胎儿或者胚胎干细胞，而是病人自己的细胞。年，他发表了一篇颇多好评的论文，描述了如何安全地将成人的成纤维细胞——一种来源于皮肤的结缔组织细胞——转变为诱导性多能干细胞（inducedpluripotentstemcells，后文简称为iPS细胞）。这种“iPS细胞”有着几乎和胚胎细胞一样的能力，可以变成身体里的任何一种特定细胞——肌细胞、心脏细胞、肝细胞和脑细胞等。

大体上来说，金光洙的配方是一种量身定做的版本，就像把成人细胞放到《回到未来》的德罗宁跑车里。一旦它们已经回到过去，从发育学角度，只需要一点激励（以营养物和其他生化制剂的形式）就能使这些iPS细胞变成任意一种特定的人体细胞——比如可以产生神经递质多巴胺的脑神经元细胞。

最初培养iPS细胞的方法由山中伸弥发明，并在年获得诺贝尔奖，该方法借助一种标准的实验室病毒载体将一段“再编程基因”（reprogramminggenes）导入成纤维细胞中。金光洙认为他在山中伸弥的基础之上做了很大改进。很多科学家害怕基因会落在错误的染色体上，而不慎使抑癌基因失活，或是激活致癌基因。“如果这些细胞被用于治疗，”金光洙认为那“将是场灾难。”他决定，必须去除病毒载体。

-JMFenner91-

经过多年的试验和试错，在年那篇文章中，他报道了从大肠杆菌中分离出了四种山中因子（Yamanakafactor），提纯后将它们附着在一个小分子上。就像载着奥德修斯、艾杰克斯和其他士兵穿过特洛伊城墙的特制木马一样，这个肽类分子也能穿过细胞膜。

其他干细胞专家认为，金光洙所谓的解决方案并没有真正需要解决的问题。斯克里普斯研究所的干细胞生物学家珍妮罗琳（JeanneLoring）说，金光洙那套比“病毒载体更加安全”的说法“已经惹恼我有段时间了”。她补充道，几年之后，在的一项研究里，她和同事们的总结工作表明，山中方法“并未产生金光洙所声称的那些突变”。

抛开这些质疑，金光洙继续推进他的研究。但是当他试图大规模生产iPS细胞时，大肠杆菌却只能产生两种山中因子。“完全是个死胡同。”金光洙说，“自从（年发表的）那篇文章之后，我收到上百封邮件，都写着‘哇，你解决了问题！’我却不能让这种方法变得足够有效。太糟糕了。”

为了在商业规模上也能达到同样的效果，他需要一个工业实验室和一大批技术员。而金光洙一个也没有。

就在那时，他收到了洛佩兹的邮件。

在条件反射般地以为是恶作剧之后，金光洙重新审视了这封电邮。这个人花了几千美元去参加干细胞会议。或许并不是骗局。

第二天，金光洙回复道，感谢洛佩兹对他的研究产生兴趣。他们决定在麦克莱恩见面，洛佩兹在那儿又问了一遍如果将研究成果更快应用到患者中需要多少钱。金光洙回答，“一百万或者两百万美元。”

直到今天，洛佩兹也不确定他是不是随口一说（金光洙说他快速估算了一下）。不过，当时他毫不犹豫地拿出支票簿，写了张两百万的支票给麦克莱恩。金光洙本以为支票会被拒付。但这并没发生。

有了洛佩兹的资助，金光洙招聘了更多帮手，实验进度明显加快。当初他的配方无法大规模生产iPS细胞的难关，一个接一个地被他和团队攻克（金光洙的研究已经申请到多项专利）。至关重要的是，干细胞可以不费力气地转化成金光洙——如今还有洛佩兹——希望能用于治疗帕金森病的中脑多巴胺神经元。

金光洙知道，想要治疗一个帕金森病患者，首先就需要上千万个多巴胺神经元。然而，将未分化的iPS细胞转变成多巴胺神经元的配方并不完美，这里存在一个问题：剩下的iPS细胞有可能产生肿瘤。

“即使经历了两三周的分化过程，仍然会残留部分未分化细胞。”金光洙说。如果他将99.9%的iPS细胞分化成了多巴胺神经元，还有1万个iPS细胞。达到99.99%的话就剩下个iPS细胞。配方得多有效才算得上足够有效呢？他说，“那时我们意识到，必须把所有剩下的iPS细胞都移除掉。”

那就意味着得找个杀手。由于iPS细胞含有大量survivin*，金光洙和韩国的同事认真研究了一个复合物数据库，想找出能够以survivin为靶点的物质。他们真的找了出来：槲皮素（quercetin）。金光洙在他的iPS细胞上对这种中草药复合物进行试验，他发现，“如果用槲皮素对正在分化的细胞进行一次12小时的处理，就能把所有未分化的细胞全部清除。”

*译者注

survivin是一种凋亡抑制基因

是时候开始考虑怎么把细胞放进人类大脑中了。

实验室培养皿中由成人皮肤细胞制成的干细胞（左）；干细胞分化成的多巴胺神经元（右），与移植术中用到的细胞相同。

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医院

洛佩兹说他资助金光洙的研究时，并没想过自己会是第一例接受治疗的患者，尽管他在最开始那封邮件里写到，无论如何他都想成为第一个吃螃蟹的人。他说，“我当时很怀疑他是否能很快研究成功，让我重获健康。”那个想法很快就改变了。

实验的成功进展使洛佩兹决定，打那通电话的时机到了。年底，他曾问他的神经科医生奈夫，据她所知谁是最好的神经外科医生。奈夫答道，杰弗里施韦策（JeffreySchweitzer）医生。

洛佩兹打给施韦策时，他正在圣地亚哥的诊所看病人。施韦策听到一个陌生的声音，那名男士在电话那头问他，“你愿意被称作那个治愈帕金森病的神经外科医生吗？”

“你是哪位？！”施韦策反问。洛佩兹自我介绍了一番，施韦策承诺会在几天内回电。

20分钟后，洛佩兹的手机铃声响了。

听完洛佩兹对目前所取得成果的大致介绍——施韦策早已知晓金光洙的研究——这位神经外科医生当即说道，“我愿意加入。”

金光洙继续生产干细胞，检测它们有无基因突变，并让它们分化成多巴胺神经元。他把分化出来的细胞注射到上百只大鼠的脑内，这些小鼠原本的多巴胺神经元已经预先被一种神经毒素清除。到了年，金光洙说，那些动物实验“证明了移植细胞在体内有效”，可以治疗大鼠的帕金森症状。

金光洙的进展让洛佩兹看见了希望。然而，他的身体正在逐渐恶化。他最后一次用鱼叉捕鱼（他一度是捕获了最大蓝枪鱼的世界纪录保持者）已是年。他的山地自行车早已收起来。年，洛佩兹从ICU医疗公司主席和CEO职位上退休。在年他几乎无休止地忍受着疼痛。就连从椅子上站起来也需要花费很大力气才能做到。

与此同时，医疗团队正在逐渐成形。施韦策首先确定和加州大学圣地亚哥分校的神经外科医生鲍勃卡特（BobCarter）一同执刀。年卡特去了麻省总院后，托德赫林顿（ToddHerrington）也加入了团队。没过多久，施韦策从西岸搬到了波士顿，和他们一同在麻省总院执业。

他们商量是否要在一个医疗管制没那么严格的国家开展手术。他们讨论如何同食品和药物管理局（FDA）进行说明。他们与律师进行交流。他们（用洛佩兹的钱）雇了一名前FDA管理副主任为他们提供建议；他说，他们想做的事情光是准备各种文书、收集准备移植的神经元细胞质量和特征——还不算上其他方面——的充足数据，就得花上5年时间和五百万美元。

随后，这个团队取得了重大突破，看起来就和实验室培育出神经元一样不可思议。年1月，FDA签署了他们提交的长达页的“同情用药”（

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