概述

免疫检查点抑制(ICI)彻底改变了转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗方案。特别是与传统的化疗相比，免疫检查点抑制剂(PD-1)及其配体(PDL-1)的抗体具有更高的有效率，更好的总体生存率和更好的耐受性。近来，ICI单独或联合化疗治疗NSCLC的方案，逐渐从二线治疗转为一线治疗。下一步应是在非转移性NSCLC患者中探索该治疗方案，以提高患者的长期总生存率和治愈率。对于不可切除的III期NSCLC患者，ICI在同步放化疗后联合Durvalumab，在2年无进展率和整体生存率方面有显著改善，有望提高治愈率。由于早期完全切除的NSCLC患者的复发模式以全身性转移为主，因此人们对将ICI疗法纳入其治疗方案寄予厚望。大量关于辅助或新辅助ICI的研究正在进行中，并将在本文进行讨论。立体定向放射治疗的出现为不适合或不愿接受手术治疗的患者带来了一种有效的替代治疗方案。虽然目前没有关于全身治疗联合立体定向放射治疗的资料，但放疗和ICI联合治疗有很强的生物学基础。基于小规模可行性研究的早期发现，将来需要在设计合理的III期临床试验中进一步探索。

前言

肺癌仍然是全球癌症死亡的主要原因。非小细胞肺癌(Non-small-celllungcancer,NSCLC)占新诊断病例的85%。总体来看，约20%的NSCLC患者为局限期(I期和II期)，30%为局部进展期(III期)，50%为晚期(IV期)。非转移性NSCLC在切除术后的5年总生存率(OS)随着分期的增加从92%下降到24%[1]。提高非转移性NSCLC的治愈率是当前胸部肿瘤领域面临的主要挑战之一。近年来，基于免疫检查点抑制(ICI)的免疫治疗彻底改变了转移性NSCLC的治疗方案。特别是与传统化疗相比，免疫检查点抑制剂(PD-1)及其配体(PDL-1)的抗体具有更高的应答率、更好的总体生存率和更好的耐受性。对PD-L1表达量≥50%的转移性NSCLC患者，单纯ICI治疗已逐渐从二线转向一线。最近，已证实免疫治疗与化疗结合可提高PD-L1各水平表达患者的生存率，且不会对非致癌基因依赖的NSCLC患者标准一线化疗产生显著的附加毒性。对于致癌基因依赖的患者(如EGFR突变、ALK或ROS1易位)，靶向治疗仍是首选策略。

PD-1和PD-L1抗体在晚期患者中的成功应用，以及它们在亚组患者中持久获益的潜力和可控的毒性，明显增加了其在早期NSCLC中扩大使用的兴趣，以望达到预防肿瘤复发和提高治愈率的目的。事实上，目前在改善I-III期NSCLC预后方面进展甚微。但是在临床上还是急需干预，因为在接受过治疗的病人中，仍有高达60%的病人最终出现肿瘤复发[3]。对于NSCLC的早期和局部晚期治疗，ICI免疫治疗都有研究。本文将重点介绍ICI早期免疫治疗的现状(I,II,部分IIIA)。一般而言，这些病人将接受包括手术在内的治疗，除非不适合接受手术治疗。正在开展ICI疗法作为辅助治疗和新辅助治疗策略的研究。

可切除早期非小细胞肺癌

手术是早期NSCLC的主要治疗手段，其5年总体生存率从92%(IA1期)到41%(IIIA期)不等[1]。许多临床试验试图通过增加辅助治疗(消除残存的肿瘤细胞)或新辅助治疗(术前减少肿瘤体积和消除早期微转移)来改善预后。年通过对切除的NSCLC实施实验性辅助治疗，经大型国际辅助肺癌试验(IALT)证实采用顺铂双重化疗可提高总体生存率[4]。在II期和IIIA期患者中总体生存率稍有获益(5%/5年)但会伴随一定的毒性。令人相当失望的是，在其他类型的辅助治疗方面尚未取得进一步的进展。特别是：培美曲塞、贝伐珠单抗和EGFRTKIs在IV期非小细胞肺癌的疗效并没有在早期辅助化疗研究中得到证实[5]。新辅助化疗研究显示了与辅助化疗相似的结果[6]。因此，基于对延迟手术的担忧和来自辅助研究的大量证据，当代指南建议采取辅助化疗[3]。

辅助免疫治疗

基于MAGE-A3抗原特异性免疫治疗对黑色素瘤患者的活性[7]，对根治性切除的MAGE-A3阳性的IB-II期NSCLC患者开展了II期随机可行性试验[8]。切除后平均随访70个月后，结论倾向于支持使用MAGEA3疫苗，使用疫苗的无病生存率的危险比(HR)为0.78。在随后的III期试验(MAGRIT)中，例根治性切除的IB、II或IIIA期MAGE-A3阳性NSCLC患者，按2:1被随机分配到MAGE-A3疫苗组或安慰剂组[9]。非常令人遗憾的是，治疗组的中位DFS没有差异(60.5个月vs57.9个月，HR1.02)。事后分析其缺乏临床效益的其中一个原因是CD-8T细胞的反应水平低（早期研究中记录了CD-4和体液免疫反应，但缺乏CD-8）[10]。此外，在术后微转移的免疫抑制环境中，MAGE-A3介导的淋巴细胞可能由于检查点抑制而失去了他们的潜在的作用。

然而，肿瘤手术的打击破坏了几种免疫通路(图1[11])。这种免疫抑制的一般状态是在辅助治疗中使用免疫检查点抑制剂的一个强有力的理论基础，目前正在几个III期临床试验中进一步探索(表1)。包括近例根治性切除的早期(IB4cm/II/IIIA)NSCLC患者，体力状态评分为0-1分，无免疫治疗禁忌且与肿瘤PD-L1表达与否无关。且辅助化疗遵循标准治疗原则。ICI辅助治疗1年后停药。其常见的首选终点是DFS。但是，探索的方向主要被分为四个竞争性的研究:其中两个与安慰剂对照(PEARLS和BR31)，另外两个仅与观察结果进行比较(ANVIL和IMpower-)。最可靠的数据来自安慰剂对照研究，但现实的缺点是，当患者考虑到他们可能有1年的时间来门诊接受的却是安慰剂治疗时，他们会不愿意参与这项实验。此外，对于所有的辅助治疗研究，在早期并不能得出有效的疗效数据；因此，还得再过几年才能得出结论。

化疗联合免疫治疗的基本原理

从前，化疗药物被认为是免疫抑制剂，与免疫治疗不相容。只有少数患者能从单药免疫治疗中获益，为了设计合理的治疗组合提高疗效，人们对化疗对抗肿瘤免疫反应的影响重新产生了兴趣。正常的免疫反应依赖于T细胞对非自身抗原的识别(“抗原性”)，这种识别是在局部淋巴结中由抗原呈递细胞(APCs)在主要组织相容性复合体(MHC)I或II类分子的背景下呈递。此外，它还需要先天免疫细胞感知环境中危险信号的能力(“适应性”)。适当的时候，这些过程会激活先天免疫系统，促进树突细胞成熟，最终激活效应T细胞。免疫系统的第三个基本功能包括反馈抑制，及时终止适应性免疫细胞的效应功能，以防止免疫介导的自我损伤(“稳态反馈信号”)。癌症以各种方式干扰正常的免疫反应[12]。例如，新的肿瘤克隆细胞不能充分表达抗原而有利于其存活。死亡细胞释放危险信号是为了引起癌症炎症反应和非特异性抗肿瘤免疫反应，而免疫抑制微环境是由多种免疫抑制细胞(如调节性T细胞)的浸润和各种检查点分子对反馈抑制的刺激，引起免疫抑制分子释放而产生。

化疗的免疫调节作用既包括对肿瘤细胞的作用，也包括对免疫细胞的作用[13-15]。化疗的典型基因毒性作用包括可能改变肿瘤细胞新抗原的表达，从而引起抗原性反应。MHCI类分子的上调和APCs的激活进一步增加了这一过程。免疫原性肿瘤细胞死亡(ICD)的诱导可增强其调节能力。通过诱导免疫原性肿瘤细胞死亡(ICD)，可增强其适应性。ICD与细胞毒性化疗中DNA损伤或干扰作用导致的正常坏死或凋亡相比，具有三个明显的特征。化疗药物在细胞中的存在会对内质网产生压力，并导致肿瘤细胞表面表达钙网蛋白，这是向树突状细胞和巨噬细胞发出“吃掉我”信号。凋亡细胞释放于细胞外的ATP有助于募集树突状细胞并诱导其活化。从癌细胞的细胞核释放的HMGB-1蛋白进一步增强树突状细胞的功能。化疗还可以抑制体内平衡反馈信号，例如通过消除免疫抑制细胞，比如调节性T细胞和骨髓来源的抑制细胞[16]。

临床上使用的与ICD有关的化疗药物数量有限，如阿霉素、米托蒽醌、奥沙利铂和环磷酰胺等[17]。然而这些药物都不在现代NSCLC化疗方案之中。在晚期NSCLC的一线研究中，ICI联合顺铂或卡铂双药化疗（以培美曲塞[18]或紫杉醇[19，20]作为第二种药物）对无进展生存率（PFS）和OS预后都有显著改善。

Hato等人描述了铂类化合物的免疫原性作用[21]。总之，除了诱导ICD（图2），铂类化合物还抑制STAT途径，从而减少癌细胞上PD-L2的表达。铂类药物还能降低树突状细胞上的PD-L1和PD-L2，从而改善它们与T细胞的相互作用。最后，granzyme-B通过促进活化T细胞而杀死肿瘤细胞。

在晚期NSCLC联合ICI和化疗的大型III期试验中，将帕博利珠单抗联合到铂-培美曲塞中时，OS的获益往往更为显著[Kyenote-研究：OSHR0.49，95%可信区间（CI）为0.38–0.64[18]]，高于将阿特朱单抗添加到卡铂-紫杉醇-贝伐单抗（IMpower-研究：OS-HR为0.78，95%可信区间为0.64–0.96[19]）。ICD的相关可靠数据相当少，这可能部分是由于培美曲塞或紫杉醇的免疫原性变化所致。

在紫杉醇化疗对乳腺癌患者的新辅助研究中，HMGB1在治疗过程中的动态变化与治疗效果相关[22]。紫杉醇的另一种免疫原性作用最近由巴西的一个研究小组描述[23]。结果表明，紫杉醇除了具有稳定微管和抑制细胞周期的细胞毒作用外，还具有促进抗肿瘤免疫的作用。特别是通过对Toll-like受体4（TLR4）的作用，它有利于M1表型巨噬细胞的功能（免疫促进），而抑制M2表型（免疫抑制）。

培美曲塞对抗肿瘤免疫反应，特别是对ICD的影响，目前还没有相关数据。然而，最近对结肠癌小鼠进行的一项临床前研究，通过显示肿瘤中T细胞浸润的增加以及T细胞的激活作用相关的基因表达变化与使用培美曲塞的关系，对培美曲塞提供了新的见解[24]。此外，培美曲塞导致HMGB1的释放，表明其具有诱导作用。有趣的是，培美曲塞的免疫原性作用似乎与铂类药物无关，体内数据证实培美曲塞增强了PD-L1抗体的作用。在肺癌患者中，不需要数据来确认培美曲塞的这种特殊的免疫原性影响。

因此，联合化疗和二甲基丙烯酸钠治疗增强抗肿瘤免疫反应有其理论基础。在一线转移性NSCLC中，化疗联合ICI免疫治疗的客观应答率（ORRs）比单药免疫治疗的客观应答率（ORRs）高[18]。值得注意的是，目前还没有关于联合ICI和单用ICI化疗的随机对照研究数据。

新辅助免疫治疗试验

在化疗时代，提出了几个新辅助化疗药物使用的有利因素，分别包括机制水平(由于手术前血管完整，更有利于局部药物传递，对微转移更早起作用)，临床水平(更好的耐受性，通过重复成像能评估患者的疗效)，以及临床试验水平(早期可替代的终点，如影像上的临床反馈或切除标本中的病理反馈)。然而，在荟萃分析中，辅助和新辅助化疗研究的临床结果相似[6]。

ICI辅助治疗的一个问题是，阻断PD-1/PD-L1轴的药物需要APC、CD8+T细胞和肿瘤细胞之间的动态相互作用才能生效。这些细胞间的相互作用在手术治疗的微转移疾病患者中是否会充分发生还不确定。因此，从生物学的角度来看，术前当肿瘤和局部淋巴结仍然存在，并允许与免疫细胞动态相互作用时阻断PD-1/PD-L，可能更合理。这一假说已经在小鼠乳腺癌模型中得到证实[26]。在新辅助治疗环境中，观察到更强的肿瘤特异性CD8+T细胞反应，这种细胞反应与长期存活有关。此外，这些肿瘤特异性T细胞也存在于循环和外周器官中，这在术后微转移的背景下是一个非常有趣的发现。最近，美国癌症研究协会年会议上的一篇摘要报告了在NSCLC小鼠模型中的类似发现[27]。单药(抗PD-1或抗CTLA-4)或联合(抗PD-1联合抗CTLA-4)免疫治疗，对比无论是新辅助还是辅助疗法，动物存活率均为免疫治疗较高。

联合免疫检查点阻断的新辅助治疗在减少肺转移和动物存活方面优于辅助治疗。主要病理反应(MPR)代表了目前备受

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