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引用本文:顾湘,刘坤,苟浩成,等.T4b期下咽癌非手术综合治疗77例回顾性分析[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,,57(1):22-28.DOI:10./cma.j.cn--.
目的分析非手术综合治疗T4b期下咽癌的有效性、安全性及影响临床预后的因素。方法回顾性分析年1月至年6医院耳鼻咽喉头颈外科医学部收治的77例下咽癌T4b期患者的临床资料,均为男性,年龄(57.0±8.0)岁。治疗方式均采用诱导化疗+同步放化疗,总结该组患者的治疗完成率和不良反应,并利用Kaplan?Meier生存分析比较不同因素对预后的影响。同时对死亡患者的死因进行分析。结果全组77例患者76例(98.7%)完成了制订的化疗计划,73例(94.8%)完成了放疗计划。治疗过程中3级以上的不良反应发生率均不足11%,最常见的不良反应为2级放射性口腔黏膜炎(50/77,64.9%)和2级白细胞减少(50/77,64.9%)。治疗结束后76例患者喉功能保留好,3级重度声音嘶哑发生率为7.8%(6/77),有1例(1.3%)患者因吞咽困难行胃造瘘术,其余患者发音及吞咽功能都得到了有效的保留。生存分析显示,总生存率1年为71.9%,3年为45.6%,5年为29.7%。肿瘤发生部位、是否存在肿瘤原发部位的液化坏死、是否合用分子靶向药以及使用何种放疗设备是影响晚期下咽癌T4b期患者预后的独立因素[HR(95%CI)分别为1.(1.~3.)、3.(1.~6.)、0.(0.~0.)、2.(1.~4.),P值均0.05]。发生率最高的两大死亡原因分别为疾病复发(12/32,37.5%)和颈部大血管破裂大出血(11/32,34.4%)。结论针对T4b期下咽癌,利用非手术综合治疗的方法保喉率高。此外,肿瘤发生部位、是否存在肿瘤内液化坏死、是否合用分子靶向药物、使用何种放疗设备均是影响预后的独立因素。
下咽癌在临床中并不十分常见,占头颈部恶性肿瘤的1.4%~5.0%,占全身恶性肿瘤的0.2%~0.3%,但下咽癌却是头颈部鳞状细胞癌(简称鳞癌)中预后较差的恶性肿瘤之一[1]。由于病变早期症状不明显,出现症状后就诊的下咽癌患者中,超过70%的患者为晚期[2],可能会因此而丧失手术完整切除肿瘤的机会。根据美国国立综合癌症网络(NCCN)头颈部肿瘤临床指南,对于晚期患者以放化疗为主的综合治疗是目前主要的治疗方式。依据文献报道,无论是采取手术还是放化疗的方式,晚期下咽癌的5年生存率仅为25%~40%[3]。然而,尽管同为晚期下咽癌,具有手术机会的患者与完全没有手术机会的T4b期患者在治疗方式及预后方面仍然存在着差异,遗憾的是目前未查到仅针对下咽癌T4b期患者预后的文献报道。
本研究回顾性分析77例我院收治的T4b期下咽癌患者的年龄、TNM分期、化疗方案、放疗设备、病理分型等因素,比较不同因素影响下患者的临床特征,探讨影响预后的因素,分析患者的死因,为下咽癌精准治疗提供参考。
资料与方法
一、一般资料
医院耳鼻咽喉头颈外科医学部年1月至年6月间收治的77例晚期下咽癌患者为研究对象,所有病例均经病理证实为鳞癌。根据国际抗癌联盟(UICC)和美国癌症联合委员会(AJCC)年第七版TNM分期标准,全部为T4bM0期。患者均为男性,年龄42~73(57.0±8.0)岁,患者的基本情况详见表1。本研究所有检查及治疗均符合赫尔辛基宣言要求。
本研究纳入标准为同时符合以下5项:(1)T4b期下咽癌患者;(2)原发病例;(3)年龄76岁;(4)经美国东部肿瘤协作组(EasternCooperativeOncologyGroup,ECOG)体能状态评分为0~1分,0分表示能正常活动,1分表示有症状,但几乎可完全正常活动;(5)在治疗前患者具有良好的肝、肾功能,以保证治疗的完成。
二、治疗过程及相关标准
1.化疗方案:所有患者均先进行1~2次诱导化疗后进行同步放化疗。诱导化疗采用TP方案(多西他赛+顺铂),原发部位肿瘤巨大的患者根据情况采用TPF方案(多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶)。同步放化疗期间化疗采用TP方案(多西他赛+顺铂),剂量与诱导化疗期间相同,若应用顺铂导致肾毒性,则应用奈达铂代替顺铂;若患者诱导化疗期间化疗反应较重,则应用顺铂单药;若患者诱导化疗期间呕吐或肾功能损害较重则使用多西他赛单药。所有患者根据骨髓抑制情况,调整化疗药物剂量。具体化疗方案详见表2。
2.放疗方案:本组患者中,47例患者采用调强放疗(intensitymodulatedradiotherapy,IMRT),遵循同一标准放疗方案,制订个体化放疗计划。放疗总剂量69.0~70.0Gy,每次2.00~2.12Gy,5次/周,共30~33次,近7周。30例患者采用螺旋断层放疗(helicaltomotherapy,TOMO),遵循同一标准放疗方案,制订个体化放疗计划。放疗总剂量67.5~69.0Gy,每次2.00~2.12Gy,5次/周,共30~33次,近7周。
3.靶向治疗方案:本组病例中有38例患者在同步放化疗的基础上根据诱导化疗效果、病理免疫组化结果及患者的自主选择加用表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)分子靶向治疗。其中36例患者接受分子靶向药物尼妥珠单抗治疗,剂量为mg/m2,1次/周,共7次;2例患者接受西妥昔单抗治疗,首次mg/m2,以后mg/m2,1次/周,共7次。
三、疗效及不良反应评定
治疗前后行颈部MRI平扫+增强、纤维喉镜、颈部及锁骨上窝淋巴结超声、肝胆胰脾双肾腹腔超声以及胸部CT平扫检查。多学科协作组根据影像学检查(颈部MRI平扫+增强)和实体瘤疗效评价标准(RECIST)对疗效进行评价。采用通用不良事件术语标准第5版对放化疗的不良反应进行评估。
四、随访
采取门诊定期复查和电话随访相结合的方式。随访至患者死亡或截止时间,记录患者的生存时间,即入院治疗时间至末次随访时间或患者死亡时间。随访时间截至年6月。
五、统计学方法
应用SPSS23.0统计分析软件对数据进行统计学处理。临床指标单因素频数资料组间比较采用χ2检验,生存相关因素采用Kaplan?Meier法及多因素Cox回归分析,组间曲线比较采用Log?rank检验。以P0.05为差异有统计学意义。
结果
一、治疗完成率及不良反应评估
1.治疗完成率:全组77例患者76例按照上述治疗方案完成化疗,治疗完成率为98.7%。未完成的1例患者是由于自身经济原因于第1次诱导化疗后放弃治疗。73例完成放疗,完成率94.8%,有4例(5.2%)患者未能完成原定的放疗计划。其中,2例患者因经济原因分别在放疗开始前和放疗至14次时放弃治疗,2例患者放疗至25次和28次时因严重的骨髓抑制及口腔黏膜炎引发的进食障碍导致放疗未能完成。另外,本组患者中有1例在放疗期间因肺部感染导致放疗中断19d,肺炎控制之后继续完成了原定方案。
诱导化疗结束后即放疗开始前,达到完全缓解(CR)者9例(11.7%),达到部分缓解(PR)者62例(80.5%)。至放疗20次中期评估时,CR患者50例(64.9%),余下患者全部达到PR。全部治疗结束后1个月复查时,完成化疗的76例患者均达到CR(图1)。
2.不良反应评估:全组77例患者,治疗过程中的不良反应主要包括以下几个方面,骨髓抑制、呕吐、放射性口腔黏膜炎、放射性皮肤炎及周围神经病变。整个治疗过程中,3级的不良反应发生率均不超过11%,最常见的不良反应为2级放射性口腔黏膜炎以及2级白细胞减少。全组仅1例患者出现4级白细胞减少,有1例患者因免疫力下降出现肺部感染。具体不良反应的发生率及程度详见表3。
本组患者治疗开始前因喉梗阻(Ⅱ度)行预防性气管切开8例,占10.4%。放疗开始后因放疗致气道黏膜肿胀所致的喉梗阻行气管切开3例,占3.9%。全部治疗结束后,11例气管切开患者均可以拔除气管套管。随访过程中,因肿瘤复发等因素行气管切开患者4例(5.2%),分别发生于治疗结束后的第11、21、39和45个月。
本组患者治疗结束后喉功能评估,声音嘶哑及吞咽功能均未出现4级不良反应。3级重度声音嘶哑发生率为7.8%(6/77),有1例(1.3%)患者因吞咽困难行胃造瘘术,11例(14.3%)患者需要长期进食半流质食物。
二、疗效评价
本组77例患者随访过程中出现远处转移者9例(11.7%),其中肺转移6例,骨转移1例,肝转移1例,脑转移1例。
本组患者中合并第二原发癌者12例(15.6%)。其中,下咽癌治疗前发生的恶性肿瘤8例,具体为食管癌2例,喉癌2例,甲状腺癌1例,鼻咽癌1例,肺癌1例,胃癌1例。治疗结束后随访期间发现的第二原发癌患者4例,具体为肺癌2例,食管癌1例,白血病1例。
全组77例T4b期下咽癌者,根据Kaplan?Meier生存分析表结果显示,总生存率1年为71.9%,3年为45.6%,5年为29.7%;无进展生存率1年为64.8%,3年为39.7%,5年为31.5%。
将下咽癌T4b期患者影响预后的因素分别进行Kaplan?Meier分析。由表4可见,是否存在肿瘤液化坏死、使用何种放疗设备以及是否合用分子靶向药是影响晚期下咽癌T4b期患者预后的因素,生存曲线如图2所示。尽管Kaplan?Meier生存分析中肿瘤的发生部位、侵犯的范围对预后影响的差异无统计学意义,但经过Cox回归分析后却显示它们与整体预后相关(表5),提示肿瘤的发生部位及侵犯范围也是影响晚期下咽癌T4b期患者预后的因素。结果提示:从肿瘤发生部位来看,肿瘤发生在环后区预后最佳,其次为梨状窝,最差为咽后壁。从肿瘤侵犯范围来看,肿瘤侵犯椎前筋膜预后优于包绕颈内动脉者,而侵犯纵隔结构预后最差(表4)。
三、死因分析
本组病例随访时间为1~97个月,平均随访26.8个月,中位随访时间为23个月,4例患者失访,分别为治疗后3、23、23和52个月失访。截至随访结束,共死亡40例,有32例可以明确死亡原因。其中,死因与下咽癌相关的有28例(87.5%),包括疾病复发12例,颈部大血管破裂出血11例,肺转移后呼吸衰竭3例,脑转移1例,放射性颅底骨坏死1例。11例发生颈部大血管破裂的患者大出血发生时间为(11.9±15.4)个月,除1例发生于随访58个月以外,其余均为治疗结束后3~10个月之间,且在其治疗开始前的MRI检查中均可发现肿瘤组织包绕颈内动脉。4例(12.5%)患者死于下咽癌以外的其他原因,包括心血管意外1例、白血病1例、跌倒1例以及脑卒中1例。
讨论
晚期下咽癌,无疑是头颈部鳞癌里预后非常差的癌症之一。下咽癌恶性程度高,且常伴有局部浸润甚至远处转移,对局部晚期下咽癌应更加强调综合治疗方案的使用[4]。对于晚期下咽癌患者,由于手术范围较大,术后喉功能部分或全部丧失,以及长期佩戴气管套管会严重影响患者的生活质量。本研究中针对没有手术机会的T4b期下咽癌,我们选择了诱导化疗+同步放化疗。整个治疗过程中患者耐受性好,3级的不良反应发生率均不超过11%,最常见的不良反应为2级放射性口腔黏膜炎(64.9%),以及2级白细胞减少(64.9%)。此外,在喉功能保护方面,声音嘶哑及吞咽功能均未出现4级不良反应。3级重度声音嘶哑发生率仅为7.8%,仅有1例(1.3%)患者因吞咽困难行胃造瘘术。高保喉率给T4b期下咽癌患者带来了更高的生活质量。
尽管近年来研究人员在下咽癌的综合治疗方面进行了诸多研究和改进,使得器官保留率及局部控制率有所升高,但其5年生存率仅为30%~40%[5],相比相同分期的喉癌仍然具有非常大的差距[6]。而T4b期下咽癌,由于肿瘤范围广泛,不具备手术切除的条件,其预后就显得更加不尽如人意。本研究结果显示T4b期下咽癌患者5年总生存率为29.7%,尽管远低于相同分期的喉癌,但却与局部晚期下咽癌的5年生存率接近[3]。我们针对影响预后的因素进行了多因素分析。发现肿瘤是否存在液化坏死灶与下咽癌T4b期患者的预后呈负相关。本研究有47例患者(61.0%)在治疗开始前存在肿瘤原发部位液化坏死,而这些患者也表现出了更差的预后。肿瘤内部液化坏死灶的形成,往往是由于肿瘤细胞繁殖迅速。当体积较大的实体瘤其血供跟不上肿瘤的生长时,便会在瘤体中央产生局部的液化坏死。液化坏死本身会伴有明显的炎症反应,其内部炎症因子表达及炎症细胞浸润均高于未发生坏死的肿瘤组织,而这些正是导致肿瘤进展以及抗肿瘤药物化疗抗拒的重要因素。中性粒细胞可以激活肿瘤皮质激素促进口咽癌、下咽癌的进展,中性粒细胞浸润与口腔下咽鳞癌患者的预后呈负相关[7]。在头颈部肿瘤中,减轻肿瘤微环境中的癌相关成纤维细胞(cancerassociatedfibroblasts,CAF)自噬可降低体外头颈部鳞癌的迁移和侵袭,而在头颈部鳞癌中CAF表现为高水平的基础自噬,可促进IL?6和IL?8的分泌,头颈部鳞癌分泌的IL?6和IL?8也可在一定程度上促进CAF自噬,并通过IL?6和IL?8自分泌反馈进一步维持CAF自噬,二者相互作用,促进肿瘤的进展[8]。此外,炎症因子已被证实与化疗抗拒相关。炎症和氧化应激被认为是乳腺癌化疗耐药的核心过程[9]。Jinushi[10]认为,化疗耐药使肿瘤干细胞产生促炎症的肿瘤微环境,促进炎症驱动的癌变。另一方面,化疗药物要想达到抗肿瘤的效果,需要跟随肿瘤的血液供应分布到实体肿瘤中去。这些坏死的组织中,抗肿瘤药物难以到达或者达不到有效的治疗浓度,从而导致可能残留着部分肿瘤细胞,引起疾病复发,影响治疗效果。
此外,本研究的结果显示是否应用分子靶向药物治疗也是影响预后的独立因素。头颈部鳞癌的特点之一是EGFR的高表达,因此综合治疗期间联合应用抗EGFR单克隆抗体的分子靶向药物,也是近年来头颈部鳞癌治疗的热点手段之一。这类分子靶向药物可以和EGFR胞外结构域的抗原表位特异性结合,阻止其活化,并可以将异常增殖的肿瘤细胞阻断在G1期,患者生存获益显著。Vermorken等[11]在针对晚期头颈部鳞癌患者的Ⅲ期临床试验中,证实联合西妥昔单抗不但提高了肿瘤的缓解率,而且显著延长了中位总生存时间。本研究中联合分子靶向治疗者38例,总生存时间40.7~69.1个月,对比未使用分子靶向治疗者39例(总生存时间21.8~47.7个月),差异有统计学意义。
第三,本研究结果显示,应用TOMO的30例患者的总生存时间和无进展生存时间均优于采用IMRT的47例患者。不同的放疗设备对T4b期下咽癌患者预后的影响差异具有统计学意义。TOMO是利用CT成像的反向原理,使用CT扫描的方式,用扇形X射束进行螺旋照射从而实现调强放疗的设备。其治疗范围大,对超长靶区可以一次摆位一次治疗,不存在剂量的衔接,且兆伏级CT扫描引导摆位提高了肿瘤的定位精确度,从而使放疗医生在充分保护正常器官的前提下,可以提高靶区照射剂量[12]。头颈部由于毗邻重要的血管及神经,放疗时为了保护颈内动脉而在动脉周围区域减低放疗剂量是肿瘤放疗后复发的一个潜在原因。TOMO由于精准度更高,应用TOMO治疗T4b期下咽癌患者,可以更有效地保护颈内动脉等重要器官不受损伤而且不需要缩小放疗靶区,从而可以在保障治愈肿瘤的同时减少颈部血管破裂大出血的发生率。本研究中11例发生颈部大血管破裂的患者中有9例采用IMRT。尽管2种放疗方式发生颈部血管破裂大出血的差异无统计学意义,但是考虑回顾性分析的数据影响因素较多,可能仍需要前瞻性的研究设计去进一步验证TOMO在血管保护方面是否更有优势。
本文中还讨论了是否存在手术不可切除的淋巴结、肿瘤的化疗方案及N分期对预后的影响,结果显示差异无统计学意义。可能与样本量较小以及治疗方式不够统一,分组过多有关。这方面仍需要前瞻性的研究以进一步明确。本研究中是否存在第二原发癌对于患者的生存率影响不大,一方面由于本组只有12例患者出现第二原发癌,样本量较小,不易于进行统计分析;另一方面,无论是肺癌还是食管癌,其五年生存率均高于T4b期的下咽癌,使得下咽癌依旧是患者死亡的主要原因。
总之,如何合理有效地将放疗、化疗、分子靶向药物及手术等方法综合利用,在提高T4b期下咽癌患者生存率的同时提高患者的生存质量,仍然是目前我们面临的研究课题。本研究的意义在于发现了针对晚期下咽癌患者,肿瘤内部是否存在液化坏死、是否应用分子靶向药物以及应用何种放疗设备均可作为影响其预后的独立指标。
参考文献略
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